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113年消化系聯合學術演講年會系列報導1

微生物群的前沿進展和前景

文/吳俊穎 陽明交通大學 醫學院副院長・吳登強 高醫岡山醫院 院長

早年台灣常不時聽見民間療法採用「食糞療法」,聽到的人除了覺得難以下嚥又不衛生外,也對「排泄物」的功效充滿懷疑;糞便,不就是食物經過胃、小腸、大腸等器官消化吸收外,剩餘殘渣的集合,哪有什麼營養可言?

早在2015年左右,高醫大便是台灣第一個進行腸道微菌叢植入治療(Fecal microbiota transplantation, FMT)研究的團隊。團隊之一,目前是高醫岡山醫院院長的吳登強解釋,FMT就是俗稱的「糞便療法」,透過捐贈者的糞便,在經過生理食鹽水稀釋、過濾雜質,取出微菌叢,再進行植入治療。然而,考量還殘留部分異味,醫師大多採取大腸鏡、鼻胃管、胃鏡等方式進入腸道,盡量不靠近胃部區段。吳登強分享自己的臨床經驗,從上面(口腔)走,即使導管放得很深,但還是有部分會跑到胃,旁邊人聞到大便味會很不舒服;而且從上面灌,太多還會嗆到的糗事。

2019年的台灣醫療科技展中,高醫大的團隊也做出大膽嘗試,喊出:「呷賽也能治病,大便變黃金」的口號,說明FMT治療的前景。

FMT腸道微菌叢植入治療

FMT的橫空出世,是因為2002年困難梭腸菌感染肆虐北美和歐洲,造成25萬人感染,1萬4千人死亡,醫學界日益關注傳統抗生素治療以外的療法。2013年發表在新英格蘭雜誌的一項隨機對照臨床研究發現,有81%的患者接受FMT療法後獲得緩解,口服萬古黴素的病人中,只有31%獲得緩解。這項發現,加速了FMT在世界各國醫界投入研究及發展,2018年,衛福部更開放細胞治療及微菌叢植入治療。

在高醫實際的案例中,一名90歲的老奶奶,因肺炎住院卻反覆出現感染。高醫便採用「糞便移植」,經2次植入後,患者的腸道菌叢跟大腸黏膜都恢復正常功能,由於糞便的細菌數量相當龐大,只要選出好的微菌植入腸道,改變腸道環境。

除了困難梭腸菌感染,像是前列腺癌患者,接受了CTLA-4抑制劑治療發生結腸炎,進行健康者糞菌移植治療後,患者的結腸炎便得到緩解。近期也發現,心血管疾病與腸道菌群有關,陽明交通大學醫學院副院長吳俊穎就是研究腸道微菌與肥胖、肝癌的相關性。傳統抑制肥胖,是藉由飲食控制,多運動等方式,但發表在2006年Nature上的文章則說,肥胖其實跟腸道菌群有關,「只要找到Mr. Right的腸道微菌植入,即使大吃大喝不運動,也能維持苗條身材。」過去實驗中,他們將白老鼠分成七組,有四組老鼠大吃大喝,另外三組則是吃健康食物;而大吃大喝這四組又分二組,其中一組老鼠有規率跑滾輪做運動,一星期5天,一天跑30分鐘。

而吃得健康的老鼠有三組,之後實驗把健康組的腸道微菌取出,植入大吃大喝不運動這兩組,發現血糖、血脂肪、膽固醇都維持得非常好。這意味著如果找到健康的腸道微菌,把捐贈者的腸道微菌叢移植過來,受贈者即使是大吃大喝,沒運動都能維持很好的身材。

腸胃道中的菌種與免疫系統息息相關。

腸道微生態是被遺忘的器官

多的微菌、病毒,會跑進體內循環,而第一站就是肝臟。目前研究雖然還沒發現如何透過腸道微菌叢去抑制肝癌,但是腸道微菌叢確實會影響到肝炎後的肝臟情況,特別是對於肝癌末期患者,需要系統性藥物治療,例如標靶治療、化療,或者是免疫療法,而國外研究指出,如果找到不錯的腸道微菌,是有助於免疫療法。

為何腸道微菌與身體健康息息相關?其實腸道微生態是被遺忘的器官,因為人體中只有10%是人類細胞,卻有約9成的比例是細菌細胞。「如果人類是一物種;還有1000個細菌物種和我們同居。」吳登強表示,由於腸道菌群對人體非常重要,近年歐美已有相關研究顯示,人體內的菌群種類和含量,早在3歲左右就已塵埃落定。腸道菌群受到許多因素影響,包含用藥、年齡、環境、飲食、運動等,還包括出生模式也是關鍵。

事實上腸道就像是原始森林,在颱風、水災、火災後,有些物種不見了,即使不斷的澆水、施肥,提供陽光,問題是已經沒有物種種子。就像台灣以前有各種不同的物種,後來從島嶼上滅絕,除非從國外移植相近種類、亞種,否則,不管再怎麼努力復育,就是不見了。腸道微菌也是如此,當身體生病後,使用藥物、抗生素,或者是大吃大喝,造成好菌不見了,就是不見了。有個案的體重變胖後,腸道微菌變得不太健康,在減重後恢復原本的體重,但是腸道裡能讓身體變瘦、健康的好菌卻沒有恢復,沒多久個案體重又復胖。

也因此腸道微菌叢的捐贈並非人人都可以,最好是不菸不酒,沒什麼疾病、用藥習慣的健康年輕人。首先透過問卷篩檢捐贈者的病史、生活模式,有無服藥習慣,例如有些捐贈者使用抗生素,腸道微菌叢變得不健康。問卷後接下來做血液篩檢,通過B肝、C肝、HIV等篩檢才做糞便篩檢,經過一連串篩檢後,通過率大概只有5%左右。

糞便變黃金

也因為篩檢過程繁複,只要是適合的捐贈者,代表身上有健康的腸道微菌,都會請對方六個月後固定回來捐贈,如此一來避免很多無效的捐贈者。當然,捐贈前還是會做基本的問卷、血液、糞便篩檢,確保半年來有無改變飲食習慣,生活作息等。

除了移植,近年來國外也設法從腸道微菌中提煉成藥物;對!也就是很難想像的「食糞療法」。其實人類食用微菌的歷史很早,早在西元前,古代遊牧民族就利用乳酸菌製作和飲用優酪乳。另外像是利用酵母菌製成麵包、酒類,近年來則有很夯的與益生菌相關的保健食品。這些都屬於食物等級,而將微菌製成藥物,則是達到藥物等級,是能取代藥物。

只不過糞便的細菌數量太多,使得從糞便衍生出的藥品,通過美國FDA核可非常困難。因為通過的藥物需符合,成分清楚、內容不能改變,以及沒有副作用等因素,但這在糞便上目前還無法實現。儘管如此,FDA仍在近期通過3種相關藥物上市,可見FMT的效果已經不容FDA忽視。

吳俊穎認為接下來的30年,有非常多的藥物會從微菌的研究中發展出來,甚至會取代80%的藥物。因為這些藥物是從腸道微菌所開發出來,是身體本來就有的共生物質,不是像傳統草藥,或者現代藥物,是從外面採收、合成而來,就算有副作用,但是比起其他藥物會更適合人體。過去對藥物治療的觀念,都停留在治標而不是治本,但是如果從微菌角度來說,不管是微菌植入治療,或者是將微菌開發成藥物都是治本,都在改善體質。未來透過菌種分析,AI科技的協助,有效推估和進展,在屢次的研究數據中找出最好的Super Donor,再結合業界、藥廠推出相關產品,擁有無限龐大的商機,變成名符其實的「黃金」。

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